アリールスルファメート、炭酸脱水酵素IX阻害薬として系統的SARを解析
- オルト・メタ置換アリールスルファメートを合成し、低酸素性固形がんで過剰発現するCA IXに対し、熱シフト、酵素阻害、生細胞競合アッセイで評価した。
- 最良の化合物はCA IXに非常に高い親和性で結合し、複数のアイソザイムとのX線構造から、親和性と選択性を担う官能基が明らかになった。
- pH依存性の結合データから、脱プロトン化した負電荷のスルファメート窒素が活性中心の亜鉛に配位する機構が示された。
💡 ポイント
CA阻害薬はスルホンアミドが主流なので、結晶構造に裏付けられたスルファメートのSARは、ケモタイプの幅を広げる有用な知見だ。腫瘍CA狙いのプログラムはCA I・IIへの選択性で頓挫しがちで、共結晶はそこへの具体的な手がかりになる。生細胞での競合データは組換え酵素のみの評価より信頼できるが、リード様と呼ぶには低酸素細胞での活性と物性も見たい。
Structure-Affinity and Selectivity of Aryl-Sulfamates as Inhibitors of Carbonic Anhydrase IX ↗