三元复合物打分能否区分相近的PROTAC连接子类似物:匹配构象检验
- 靶向蛋白降解中的连接子优化目前仍主要依赖经验。
- 这篇预印本检验现有计算方法能否在合成前对相近的连接子类似物排序,所涉化学差异是迄今最细微的。
- 研究以招募VHL的SHP2降解剂为对象,采用匹配构象设计以分离连接子的影响。
- 该文为未经同行评审的预印本,可获得的摘要有限,故不展开结果细节。
💡 要点
连接子微调正是PROTAC项目耗费数月合成的环节,所以老老实实检验打分能否区分近乎相同的类似物,比又一个抢眼的基准测试更有用。匹配构象排除了“只是几何构象没预测准”的常见托词。即便结果是否定的也有价值:它提醒我们继续做降解和协同性实验,而不是迷信对接打分。