2026-10-08 · MAGL (monoacylglycerol lipase); DNA-encoded library hit · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)
从DEL命中到可入脑的可逆MAGL抑制剂MAGLi 432
DELMAGLneuroinflammationstructure-guided designhit-to-lead
- 从DNA编码化合物库(DEL)得到的双环哌嗪类命中物,经结构导向优化成为可逆MAGL抑制剂化合物1.5(MAGLi 432)。
- 该化合物兼具高活性、对其他丝氨酸水解酶的选择性和适合中枢药物的性质,大鼠口服半衰期良好。
- 它在人脑匀浆中可抑制MAGL,并在小鼠神经炎症模型中有效;整个优化过程以转化导向的“Five-Star Matrix”框架为指引。
💡 要点 可逆性正是我最看重的一点,因为不可逆MAGL药物长期给药会引起CB1脱敏。非共价的DEL来源骨架已能在人脑组织中证明靶点结合,是很好的范本;早期而非最后才用人源组织做测试,这个习惯我想照搬。
Translational Application of the Five-Star Matrix for the Structure-Guided Optimization of a Bicyclopiperazine DEL Hit into Bcpz 1.5: A Potent Monoacylglycerol Lipase Inhibitor with Functional Inhibition in Human Brain Homogenate and Efficacy in Neuroinflammatory Models ↗