SuFEx点击反应助力DNA编码大环肽库高效构建
- DNA编码文库(DEL)技术可筛选超大规模的大环肽集合以寻找药物发现中的先导化合物,但高效的DNA上环化反应一直是瓶颈。
- 一种新的DNA上大环化方法利用硫(VI)氟交换(SuFEx)——一种快速的点击型反应——直接在DNA标签上完成肽环的闭合。
- 该设计将一个酚羟基和一个芳基磺酰氟基团嵌入同一条DNA标记肽链中,使两个基团能够发生分子内反应。
- 只需将该构建体溶于碱性水溶液缓冲液中,即可在无需额外催化剂或苛刻条件下实现快速、高转化率的环化。
- 该方法能够高效、高产率地构建超大规模DNA编码大环肽库,拓展了可用于DEL基础靶点发现的化学空间。
💡 要点
DNA标记化学是好的click反应容易翻车的地方——CuAAC要用铜,容易伤害条形码;大多数偶联反应会产生截断副产物,得在HPLC上追好几个星期。SuFEx这次是真的契合这些限制:不需要金属,不需要偶联试剂,只是一个酚和一个芳基磺酰氟在碱性水溶液里自己反应起来。这才是"click"化学在DEL里名副其实的样子,而不只是蹭个概念。零催化剂还能高转化率,意味着QC工作会变得很"无聊"——这是好事。池子里截断/未环化的副产物少了,下游钓出来的hit更可能是真信号,而不是最差一步反应带来的假象。大环肽本身就占据了小分子和生物药之间那块诱人的化学空间,而一个干净的环化步骤才能让文库在不牺牲质量的前提下做大做多样。这种不起眼的方法学进步,恰恰是不断解锁下一代DEL文库的关键。
SuFEx Cyclization Enables DNA-Encoded Macrocyclic Peptide Libraries for Drug Discovery ↗