口服GSPT1分子胶降解剂LG-NE-29,基于异吲哚啉酮骨架,在胶质母细胞瘤模型中有效
- 基于细胞活力的表型筛选发现,GSPT1是胶质母细胞瘤细胞的薄弱环节,而这类肿瘤对替莫唑胺的耐药出现得很快。
- 围绕代谢稳定性优化异吲哚啉酮骨架,得到分子胶LG-NE-29,可依赖CRBN介导GSPT1的泛素化及蛋白酶体降解。
- 据报道,它克服了早期骨架的代谢缺陷,具有口服生物利用度,并在胶质母细胞瘤异种移植模型中显示出疗效。
💡 要点
异吲哚啉酮类CRBN分子胶常栽在代谢上,所以补上这块短板才是这项工作的看点。在下结论之前,我想先看到GSPT1的DC50和Dmax、全蛋白组范围的选择性(IKZF1/3等其他新底物),以及包含脑暴露的口服PK。GSPT1降解本身细胞毒性很广,正常细胞中的治疗窗口也值得关注。