ULK1选择性PROTAC比抑制剂更持久地抑制自噬
- ATP竞争性抑制剂难以区分ULK1与几乎相同的ULK2,因此作者转而设计招募cereblon的降解剂。
- 经结构导向优化得到MR-9036,可降解ULK1而不影响ULK2及IMiD新底物,并证实三元复合物形成和蛋白酶体依赖性。
- 洗脱化合物后,其对自噬的抑制比临床ULK1/2抑制剂DCC-3116更持久,并在KRAS G12C突变NSCLC模型中显示抗肿瘤活性。
💡 要点
旁系同源物之间的选择性正是降解剂可以胜过占有驱动药物的地方,这是个干净的例子。我接下来想看体内是否出现ULK2代偿,以及在真实药物暴露而非脉冲给药下洗脱后的持久性是否依然成立。