DNMT1 PROTAC B7同时阻断催化与非催化功能,用于肝纤维化
- DNMT1通过催化和非催化两种机制促进纤维化,因此团队以DC-517为起点设计PROTAC降解剂,力求同时阻断两者。
- 先导化合物B7经泛素–蛋白酶体途径降解DNMT1,降低整体DNA甲基化,并在体外抑制促纤维化反应。
- 在体内,B7降低了DNMT1水平并减轻肝纤维化,表现为胶原沉积减少、肝功能改善。
💡 要点
DNMT1是“降解优于抑制”的典型:活性位点抑制剂碰不到它的支架功能。我担心的是肝脏选择性,以及在增殖组织中清除一个必需的维持型甲基转移酶会怎样——纤维化模型对这两点都比较宽容。