DNMT1 PROTAC「B7」、肝線維症で触媒機能と非触媒機能を同時に遮断
- DNMT1は触媒作用と非触媒作用の両方で線維化を促すため、DC-517を出発点に、両機能を同時に抑えるPROTAC分解誘導薬を設計した。
- リード化合物B7はDNMT1をユビキチン・プロテアソーム系で分解し、細胞実験でゲノム全体のDNAメチル化を低下させ、線維化促進反応を抑えた。
- 動物実験でもB7はDNMT1の発現を下げ、コラーゲン沈着の減少と肝機能の改善という形で肝線維症を軽減した。
💡 ポイント
活性部位阻害薬では足場としての役割が残るため、DNMT1は阻害よりも分解が理にかなう典型例だ。気になるのは肝臓への選択性と、増殖組織で必須の維持型メチル基転移酵素を除いたときの影響で、線維症モデルはどちらにも甘い。