更长的半刚性连接子推动VHL型HDAC6降解剂,展现抗白血病活性
- 借助固相合成路线,系统改变伏立诺他衍生HDAC6 PROTAC的VHL配体、出口向量和连接子。
- 较长的半刚性连接子降解效果最好,先导化合物在MM.1S和MV4-11细胞中优先降解HDAC6。
- 酶抑制活性相近的非降解对照,其抗增殖作用明显较弱,表明降解本身是驱动因素。
💡 要点
匹配酶抑制活性的非降解对照,是区分降解与单纯抑制的关键实验,结果支持PROTAC。弱点在于伏立诺他类弹头只带来优先而非排他的选择性,换用选择性更高的配体或可改善。