長く半剛直なリンカーがVHL型HDAC6分解薬を駆動、抗白血病活性を示す
- 固相合成法により、ボリノスタット由来HDAC6 PROTACのVHLリガンド、出口ベクター、リンカーを系統的に変化させた。
- 長く半剛直なリンカーで分解が最も効率的になり、主要化合物はMM.1SおよびMV4-11細胞でHDAC6を優先的に分解した。
- HDAC阻害活性がほぼ同等の非分解性対照は増殖抑制が明らかに弱く、分解そのものが効いていることを示した。
💡 ポイント
酵素阻害を揃えた非分解性対照は、分解と単なる阻害を切り分ける実験で、結果はPROTACに有利だ。ただボリノスタット類似弾頭では選択性が排他的でなく優先的にとどまる点が弱みで、より高選択的なリガンドに替えれば改善しうる。