靶向入口通道的设计降低NNRTI先导物JK-4b的细胞毒性
- JK-4b对野生型及临床HIV-1变异株均有强效抑制,但因细胞毒性高而终止开发,本研究以其为先导设计新型类似物。
- 针对NNRTI入口通道的结构导向设计,得到细胞毒性更低、选择性更高的一个系列。
- 代表化合物9n对常见耐药突变株(包括双突变株)仍保持强效,与依曲韦林相当。
- 9n对细胞色素P450的抑制极弱,在人肝微粒体中代谢稳定性良好,支持其进一步开发。
💡 要点
把搁置的先导物救回来,总比从零开始有意思:JK-4b本来就有活性和耐药覆盖,真正的问题是入口通道的相互作用能否把这些优点与细胞毒性拆开。如果9n的特征站得住,说明毒性是可以通过骨架调节的,而不是藏在药效团里。在双突变株上与依曲韦林相当,同时P450抑制很弱、微粒体稳定性良好,这正是我在继续投入合成之前想看到的数据。