可入脑的秋水仙碱位点微管蛋白配体入选胶质瘤候选药物
- 脑肿瘤领域获批的可透脑口服药只有替莫唑胺和沃拉西地尼(vorasidenib),因此需要新的入脑选择。
- SAR研究得到一类高度入脑的微管蛋白配体;共晶结构证实其结合秋水仙碱位点,且微管蛋白βT7和αT5环相对秋水仙碱结合状态发生翻转。
- SAR显示取代基变化非常敏感、必需结构单元很少,最终选出化合物40作为临床候选。
💡 要点
真正能穿过血脑屏障的微管蛋白结合剂,往往折在P-gp外排或神经毒性上,所以这个脑暴露高、SAR很紧凑的系列值得关注。βT7/αT5环翻转提示了一种结合模式,值得拿自己的秋水仙碱位点骨架去重新对接。长期给药的神经毒性仍是悬而未决的问题。