共晶结构指导设计可触及L2环的HDAC6抑制剂,诱导肺癌细胞自噬
- 基于早期化合物与斑马鱼HDAC6催化结构域的X射线结构,设计了第二代HDAC6抑制剂。
- 两个先导化合物的共晶结构显示其与L2环的S531相互作用;细胞中乙酰化微管蛋白升高,而组蛋白乙酰化无明显变化。
- 其中一个化合物通过激活促自噬通路降低A549细胞在2D和3D培养中的活力,并影响相分离行为。
💡 要点
想要同工酶选择性,L2环是最直接的抓手:CD2口袋保守,而这个环并不保守。乙酰化微管蛋白上升而组蛋白不变,正是我在相信选择性之前想看到的读数。不过在认可自噬机制之前,我还是想看到完整的HDAC谱和药代数据。