一分子兼顾双重角色:靶向HDAC8的紧凑型PROTAC新策略
- 研究团队提出了一种“2合1”PROTAC设计策略,将招募CRBN的配体直接整合到HDAC8弹头的封端基团中,而不是像传统方法那样连接两个独立的配体。
- 这种整合设计使单一结构基序即可同时结合HDAC8和E3连接酶CRBN;相比之下,传统的异双功能PROTAC需通过连接子连接靶蛋白配体与E3连接酶配体,常导致分子量过大、成药性不佳。
- 与该团队此前开发的HDAC8降解剂YX862相比,新型紧凑降解剂表现出更高的选择性、更低的分子量以及更优的整体成药性。
- 新化合物在体内(in vivo)也实现了有效的HDAC8降解,提示其在细胞实验之外仍具治疗潜力。
- 该研究提出了一个更广泛的设计框架,通过将靶点结合与E3连接酶招募整合到单一结构基序中,以构建更小、更高效的PROTAC分子。
💡 要点
最吸引我的是这一招:把CRBN配体直接嵌入HDAC8弹头的封端基团,而不是像常规做法那样外挂一个完整的E3结合单元加连接子。这是对多数异双功能降解剂普遍存在的分子量/logP膨胀问题的正面出击——不是简单缩短连接子,而是把整个三元复合物骨架做了结构性压缩。从YX862到这些新类似物,选择性提升的同时分子量还降低了(这两者通常难以兼得),说明封端位点的取代基确实在参与塑造HDAC8-CRBN界面,而不只是单纯削减原子数。体内降解数据是我评估紧凑型PROTAC说法可信度时必看的验证环节。接下来我想看的是这个融合封端区域的SAR——在保持CRBN结合的前提下,取代基的容忍度到底有多大。感觉这不只是针对HDAC8,而更像是打造更小、更成药的降解剂的一个可复用设计模板。
A 2-in-1 Strategy for the Discovery of Compact HDAC8 Protac Degraders ↗