AI共折叠模型Boltz-2助力高效发现AKR1B10抑制剂
- AKR1B10是一种在多种癌症中高表达的醛酮还原酶,是一个颇具潜力但难以攻克的药物靶点。
- 研究团队利用基于AI的蛋白质-配体共折叠模型Boltz-2,对一个化学结构多样的大型化合物库进行计算筛选,并从中挑选出一小部分具有充分多样性的候选化合物用于实验验证。
- 对这份候选清单的实际测试显示,其中大多数化合物都表现出对AKR1B10的抑制活性,命中率异常高。
- 在确认的活性化合物中,有多个达到了亚微摩尔级别的效力,并具有此前未见报道的全新化学骨架。
- 这一结果表明,共折叠AI模型是将计算预测转化为可实验验证先导化合物的高效实用途径,有望减少对大规模盲目筛选的依赖。
💡 要点
• 一份刻意做了多样性的小规模候选清单,大多数化合物真的打出了抑制活性。这个命中率不是HTS式的运气能解释的,说明模型确实学到了结合口袋的某些信息,而不是那种我通常要打折扣看的对接分数。 • 全新骨架才是真正的亮点,但兴奋之前我想先看SAR:效力是不是压在某个单一的特权片段上,还是真的存在可优化的方向?前所未见的化学型一上来就是亚微摩尔,通常意味着还有提升空间,而不是已知还原酶配体的死胡同类似物。 • AKR1B10和AKR1B1(醛糖还原酶)关系很近,选择性才是这里的真正考验——没人想要一个脱靶问题一堆的“脏”醛酮还原酶泛抑制剂。 • 目前只是一个靶点、一次实验。在没看到它在结合口袋不那么“配合”的靶点上重现之前,我不会把共折叠模型当成取代系综对接/FEP的默认初筛手段。有前景,但还没被证明——不过命中发现的大方向确实在往这边走。
Efficient Discovery of Potent AKR1B10 Inhibitors Using Co-folding Model Boltz-2 ↗