AI共折り畳みモデルBoltz-2でAKR1B10阻害剤を効率発見
- AKR1B10は複数のがん種で過剰発現するアルド・ケト還元酵素であり、有望だが攻略が難しい創薬標的とされている。
- 研究チームはAIベースのタンパク質-リガンド共折り畳みモデル「Boltz-2」を用いて、化学的に多様な大規模化合物ライブラリーを計算機上でスクリーニングし、実験対象となる少数かつ多様性のある候補化合物リストに絞り込んだ。
- この候補リストを実際に試験したところ、異例に高い割合の化合物がAKR1B10に対する阻害活性を示した。
- 確認された阻害剤の中には、サブマイクロモルレベルの高い効力を持ち、これまで報告例のない新規骨格を有するものも複数含まれていた。
- 本成果は、共折り畳みAIモデルが計算予測を実験的に検証されたリード化合物へと効率的に橋渡しする実践的手法であることを裏付け、力任せのスクリーニングへの依存を減らせる可能性を示している。
💡 ポイント
• 意図的に多様性を持たせた少数のショートリストで、そのほとんどが実際に阻害活性を示した。この打率はHTS的な「まぐれ」では説明がつかない。モデルが結合ポケットについて本当に何かを学習しているということであって、普段なら割り引いて見るドッキングスコアとは質が違う。 • 新規骨格は魅力的だが、興奮する前にSARを見たい。効力が単一の特権的フラグメントに依存しているのか、それとも本当に最適化できるベクトルなのか。前例のないケミオタイプでいきなりサブマイクロモルというのは、通常は改良の余地がある証であって、既知の還元酵素リガンドの行き止まりアナログではないはずだ。 • AKR1B10はAKR1B1(アルドース還元酵素)と近縁で、選択性がここでの本当の勝負どころ。オフターゲット毒性を抱えた「汚い」アルド・ケト還元酵素汎阻害剤は誰も欲しくない。 • これは1標的・1キャンペーンの結果に過ぎない。あまり協調的でない結合ポケットを持つ標的でも再現されるのを見るまでは、共折り畳みモデルをアンサンブルドッキングやFEPに代わる標準トリアージ手法として全面的に信頼するのは早い。有望だが、まだ証明されたわけではない——ただしヒット探索の潮流はこの方向に向かっている。
Efficient Discovery of Potent AKR1B10 Inhibitors Using Co-folding Model Boltz-2 ↗