首批口服GLP-1药物给下一代分子设计的启示
- 以danuglipron、lotiglipron、DA-302168S和orforglipron等进入临床的非肽类GLP-1受体激动剂为案例，分析各自如何解决口服给药难题。
- 同时梳理这些第一代分子仍未解决的设计挑战。
- 提出下一代策略：肽模拟物设计、多靶点激动剂，以及利用正构与别构位点的协同作用。
- 还讨论筛选流程、临床前物种选择、制剂优化和早期安全性评估等实际问题，并指出对其他难成药GPCR靶点的借鉴意义。
💡 要点
四个进入临床的化学型，对同一个难题给出了四种解法：一个本为结合大肽而生的B类GPCR。读这类综述，我最想看的是每个幸存分子背后的构效关系逻辑。正构与别构位点的协同作用是我会追的方向，因为它有可能缓解活性与渗透性之间的取舍。能否成立，取决于筛选流程和物种选择，而项目往往正是在这里栽跟头。