优化脑穿透性:靶向DYRK1A对抗阿尔茨海默病神经炎症
- 以此前的氮杂吲哚-喹唑啉先导化合物为基础,着力解决其血脑屏障穿透性不足的问题。
- 采用分子内环化策略掩蔽了易被P-糖蛋白外排的氨基氢键供体。
- 所得类似物在保持强效DYRK1A抑制活性的同时显著提升了脑内暴露量。
- 优化后的化合物在疾病相关模型中降低了小胶质细胞介导的神经炎症标志物水平。
💡 要点
通过分子内环化掩蔽氢键供体以规避P-糖蛋白外排,是脑穿透优化中用滥了的老套路,但能在氮杂吲哚-喹唑啉激酶骨架上做到这一点而不损失DYRK1A活性,才是大多数外排问题攻坚项目做不到的地方。如果小胶质细胞神经炎症指标能在第二个模型中重现,这将是一个真正可复用于其他受P-糖蛋白限制的激酶项目的模板。