アルツハイマー病の神経炎症に挑む、脳移行性を高めたDYRK1A阻害剤
- アザインドール-キナゾリン骨格を持つ先行リード化合物を出発点とし、その脳血液関門透過性の低さという課題に取り組んだ。
- P糖蛋白質による排出を受けやすいアミノ基の水素結合供与能を、分子内環化戦略によってマスクした。
- 得られた類縁体はDYRK1A阻害活性を維持しつつ、脳内移行性を大幅に改善した。
- 最適化化合物は、疾患関連モデルにおいてミクログリア由来の神経炎症マーカーを低減した。
💡 ポイント
分子内環化で水素結合供与体をマスクしP糖蛋白質を回避するのは使い古された脳移行性の常套手段だが、アザインドール-キナゾリン骨格上でDYRK1A活性を落とさずにそれをやり遂げるのは、多くのエフラックス対策プログラムが失敗する部分だ。ミクログリア由来の神経炎症指標が別モデルでも再現されれば、他のP糖蛋白質律速キナーゼプログラムにも転用できる本当に有用なテンプレートになる。