三条化学选择性路线将cereblon PROTAC变为可裂解前药
- 招募cereblon的PROTAC难以衍生化用于前药递送;本文提出三种正交手段:三唑季铵化、叔胺烷基化和引入羟基连接子。
- 这些方法可得到释放动力学可调的可裂解前药,并兼容聚乙二醇化构建体和瓶刷状前药。
- 代表性例子显示了降解剂的可控释放、体外抗癌活性、肿瘤富集和初步的体内疗效。
💡 要点
PROTAC真正的问题是暴露量而非三元复合物协同性,因此一种模块化的遮蔽与释放方法早该出现。在含戊二酰亚胺的分子上实现化学选择性是务实之处,若无需重新优化即可用于现有降解剂,复用价值很高。我想看血浆与肿瘤中的释放差异,以及遮蔽形式能否避免过早结合cereblon。
Generalizable Strategies for the Synthesis of Cereblon-Recruiting PROTAC Prodrugs ↗