3つの化学選択的ルートで、セレブロン系PROTACを切断型プロドラッグに変換
- セレブロンをリクルートするPROTACはプロドラッグ化のための誘導体化が難しい。本研究は、トリアゾール四級化、三級アミンのアルキル化、ヒドロキシルリンカーの導入という3つの直交的な手法を示した。
- これらにより、放出速度を調整できる切断型プロドラッグが得られ、PEG化構造やボトルブラシ型プロドラッグにも組み込める。
- 代表例で、分解誘導薬の制御放出、in vitroでの抗がん活性、腫瘍集積、予備的なin vivo効果が確認された。
💡 ポイント
PROTACの本当の課題は三者複合体の協同性より体内曝露で、マスクして放出するモジュール式の手法は待望だった。グルタルイミドをもつ分子で化学選択性を確保した点が実務的で、再最適化なしに既存の分解誘導薬へ使えるなら再利用性は高い。血漿と腫瘍での放出の差と、マスク体が早期にセレブロンと結合しないかを確認したい。
Generalizable Strategies for the Synthesis of Cereblon-Recruiting PROTAC Prodrugs ↗