控制亲脂性的优化得到PERK抑制剂APL-11056
- 团队以文献来源、活性中等但激酶选择性和药代良好的PERK抑制剂为起点,以log D和亲脂配体效率(LLE)为导向进行先导优化。
- 由此得到强效、选择性的PERK抑制剂APL-11056(化合物49),体内药代表现优异。
- 高渗透性与核心苯甲酰胺α位的氟有关,该氟似乎降低了外排转运蛋白的识别。
💡 要点
让LLE而不是单纯追求活性来牵引SAR,这种克制让整篇工作很好读;苯甲酰胺α位氟以规避外排的做法,我自己的酰胺系列也值得借鉴。PERK的ISR生物学此前让抑制剂吃过亏,耐受性数据会比药代表更关键。