动态组合化学发现可逆的亚皮摩尔级三价凝血酶抑制剂
- 以肽核酸(PNA)为模板的动态组合化学(DCC)平台,利用DNA/PNA杂交"把手"对三片段库(约12.5万种可能组合)进行无偏平衡化。
- 凝血酶本身作为模板,选择并放大结合最强的片段组合;结合尺寸排阻过滤与MALDI质谱读出,可在一小时内完成从筛选到读出的完整循环。
- 被选中的三价组装体同时占据凝血酶的活性位点及两个外位点,展现出极高(亚皮摩尔级)的结合亲和力和接近化学计量比的抑制效果。
- 与共价型凝血酶抑制剂不同,该结合是完全可逆的——对于需要控制出血风险的抗凝药物而言具有重要药理学意义。
- 该研究表明靶点模板化DCC是一种即便针对研究已相当深入的靶点,也能快速生成跨多位点多价抑制剂的有效策略。
💡 要点
从12.5万种组合的DCC文库中筛出亚皮摩尔级亲和力,第一眼就能看出这是亲和力叠加效应的产物,而不是单一口袋的高亲和结合——活性位点加上两个外位点同时占据,本质上是把比伐卢定的活性位点/外位点I策略又往前推了一步。外位点结合依赖于凝血酶特有的表面拓扑,理论上应该能带来对胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶的良好选择性,但还是想看看与fXa、胰蛋白酶的直接对比数据。让我有所保留的是可成药性:这种DNA/PNA模板化的三价组装体是很漂亮的概念验证和化学工具,但离先导化合物还有距离——口服化的路还很长。跟DOAC单口袋、小分子的简洁路线相比,这个分子在亲和力和可逆性上占优,但在类药性上明显吃亏;真正值得关注的是,靶点模板化DCC能否被引导去选出一个真正可成药的组合,而不只是结合最紧的那一个。
Discovery of a Reversible Sub-Picomolar Thrombin Inhibitor Using DCC ↗