動的コンビナトリアルケミストリーで可逆的なサブピコモル級三価トロンビン阻害剤を発見
- PNA(ペプチド核酸)を鋳型とした動的コンビナトリアルケミストリー(DCC)により、DNA/PNAハイブリダイゼーションハンドルを用いて三断片ライブラリー(組み合わせ数約12万5000通り)を偏りなく平衡化する。
- トロンビン自身がライブラリーの鋳型となり、最も強く結合する断片の組み合わせを選択・増幅する仕組みで、サイズ排除ろ過とMALDI質量分析を組み合わせることで1時間以内に選択から読み取りまでを完了する。
- 選択された三価アセンブリはトロンビンの活性部位と両方のエクソサイトを同時に占有し、極めて高い(サブピコモル領域の)結合親和性とほぼ化学量論的な阻害を実現する。
- 共有結合型のトロンビン阻害剤とは異なり結合は完全に可逆的であり、出血リスク管理の観点から抗凝固薬として薬理学的に重要な特性となる。
- 標的鋳型型DCCが、既によく研究された標的に対しても複数部位にまたがる多価阻害剤を迅速に生み出せる手法であることを示した。
💡 ポイント
125,000通りのDCCライブラリからサブピコモルの結合親和性が出てきた時点で、まず目が行くのはアビディティ効果そのものだ——単一ポケットの高親和性ではなく、活性部位とエキソサイトI・IIを同時に押さえる三価アセンブリという設計。これはビバリルジンの活性部位/エキソサイトI戦略をもう一段押し進めた形と言っていい。エキソサイト側の結合はトロンビン特有のトポロジーに依存するぶん、トリプシン様セリンプロテアーゼに対する選択性も期待できるが、fXaやトリプシンとのヘッドツーヘッド比較でぜひ確認してほしいところだ。気になるのは化学的な実用性で、DNA/PNAテンプレート型の三価アセンブリは優れたプルーフ・オブ・コンセプトかつケミカルツールではあるが、リード化合物にはまだ程遠い——経口化までの距離は大きい。DOACのような単一ポケット・低分子の単純さと比べると、親和性と可逆性では勝るが、ドラッグライクネスでは明らかに劣る。本当の勝負は、標的テンプレート型DCCが最強のバインダーだけでなく、創薬可能な組み合わせへと誘導できるかどうかだ。
Discovery of a Reversible Sub-Picomolar Thrombin Inhibitor Using DCC ↗