搭载barnase变体的DNA折纸,旨在切割突变型KRAS mRNA
- 突变型KRAS结构多样且缺乏可成药口袋,这限制了小分子抑制剂的发展。
- 作者在六螺旋束(6HB)DNA折纸支架上构建了降解系统,其靶点是mRNA而非蛋白质。
- 其中一个模块将工程化barnase变体与可编程识别链结合,不依赖细胞内源机制即可直接切割RNA;另一个模块则设计用于促进细胞穿透。
💡 要点
如果KRAS没有值得追的口袋，转而打mRNA是个合理的绕行思路，而催化型barnase带来了清晰的机制：序列引导切割，不依赖内源机器。但在兴奋之前，我想先看数据。barnase的切割是催化性的，对脱靶泄漏毫不宽容，那么识别链能在多大程度上区分单碱基突变体与野生型KRAS？它能否扛过递送，在细胞中表现出真实活性，并与siRNA或ASO做出合理对比？