バルナーゼ改変体を載せたDNAオリガミ、変異KRAS mRNAの切断を狙う
- 変異KRASは構造的に多様で薬物結合ポケットにも乏しく、低分子阻害薬の開発を難しくしてきました。
- 著者らは、タンパク質ではなくmRNAを標的とする分解システムを、6本ヘリックス束(6HB)のDNAオリガミ足場上に構築しています。
- 一方のモジュールは改変バルナーゼとプログラム可能な認識鎖を組み合わせ、細胞内在の機構に頼らず直接RNAを切断します。もう一方は細胞内への取り込みを担う設計です。
💡 ポイント
KRASに狙うべきポケットがないなら、mRNAを狙うのは筋の通った回避策で、触媒的なバルナーゼは配列ガイド型切断というすっきりした機構を与えます。ただ、盛り上がる前にデータを見たいところです。バルナーゼの切断は触媒的で漏れに容赦がないので、認識鎖は一塩基変異体と野生型KRASをどこまで見分けられるのか。そして送達に耐え、細胞内で実際の活性を示し、siRNAやASOと妥当な比較ができているのか。