DT-9081:口服EP4受体拮抗剂进入实体瘤临床试验阶段
- EP4受体(EP4R)是前列腺素E2受体的一个亚型,由于其信号通路会抑制抗肿瘤免疫并促进肿瘤相关炎症,已成为肿瘤免疫治疗领域一个颇具前景的靶点。
- 研究人员采用骨架跃迁(scaffold hopping)策略,从早期的EP4R拮抗剂化学骨架转向一个活性和药代动力学特性均有改善的新化学系列。
- 随后通过构效关系(SAR)研究指导先导化合物优化,在靶点活性、选择性和成药性之间取得平衡。
- 这一过程最终产出了DT-9081——一种口服生物利用度良好的小分子EP4R拮抗剂,兼具强效受体拮抗作用、良好的ADME特性及理想的临床前安全性。
- 体外和体内药理学数据均支持DT-9081调节肿瘤免疫的能力,该化合物已在实体瘤患者中完成一项I期单药治疗临床试验。
💡 要点
终于等到了这篇藏在临床试验登记信息背后的论文。从上一代EP4骨架换到新化学系列,大概率是在解决hERG或代谢稳定性上的软肋——换骨架通常意味着靠修修补补已经解决不了问题了。最抓人的是节奏:从苗头化合物到I期临床只用一篇文章讲完,说明这条系列的SAR确实好驾驭,不是硬凑出来的候选物。机制上更值得琢磨:EP4拮抗不是直接杀伤肿瘤细胞,而是解除PGE2介导的免疫抑制刹车,所以疗效关键会落在联合用药数据上,而不是单药肿瘤缩小率。接下来值得盯紧DT-9081和其他已进入临床的EP4拮抗剂相比,选择性谱系到底谁更胜一筹。