DT-9081:経口投与可能なEP4受容体アンタゴニストが固形がんの臨床試験段階に到達
- EP4受容体(EP4R)はプロスタグランジンE2受容体のサブタイプであり、そのシグナルが抗腫瘍免疫を抑制し腫瘍関連炎症を促進することから、免疫腫瘍学における有望な標的として注目されている。
- スキャフォールドホッピング戦略により、従来のEP4Rアンタゴニストの化学構造から離れ、活性と薬物動態特性が改善された新規化学シリーズが同定された。
- その後、構造活性相関(SAR)研究によりリード最適化が進められ、標的活性、選択性、薬物様特性のバランスが図られた。
- このプロセスにより、強力な受容体拮抗作用、良好なADME特性、そして良好な非臨床安全性プロファイルを兼ね備えた経口投与可能な低分子EP4Rアンタゴニスト、DT-9081が創出された。
- in vitroおよびin vivoの薬理データは、DT-9081が腫瘍免疫を調節する能力を裏付けており、同化合物は固形がん患者を対象とした第I相単剤療法試験をすでに完了している。
💡 ポイント
ついに、あの治験登録だけで気になっていた化合物の論文が出た。前世代のEP4化学構造からのスキャフォールドホッピングは、おそらくhERGか代謝安定性の壁——どちらかは分からないが——にぶつかっていたサインだろう。コアを丸ごと変えるのは、たいてい小手先の修正では済まなかったことの表れだ。注目すべきはスピード感で、ヒットからPhase Iまでを一本の論文で語れるのは、このシリーズのSARが本当に御しやすかったことを物語っている。一方で作用機序は一筋縄ではいかない話で、EP4拮抗は腫瘍細胞を直接叩くのではなく、PGE2による免疫抑制のブレーキを外す方向に働くため、単剤での腫瘍縮小よりも併用療法の成績が真の勝負どころになる。既存のEP4アンタゴニスト群とDT-9081の選択性プロファイルがどう比較されるか、注視したい。