共价片段触及SHP2变构“闩锁”位点的赖氨酸
- 结合“亲电试剂优先”的共价片段筛选与“配体优先”策略,靶向磷酸酶SHP2变构“闩锁”位点上的赖氨酸。
- 计算与实验分析支持其结合模式,作者称由此得到该位点上首批高活性、具细胞活性的变构共价抑制剂。
- 这表明闩锁位点可被共价靶向,为新型SHP2变构骨架开辟了道路。
💡 要点
针对赖氨酸的共价化学远比半胱氨酸罕见,因此真正在赖氨酸上做出细胞活性苗头的工作流程,比SHP2本身更值得带走。我的保留意见是反应性与稳定性:赖氨酸亲电试剂可能易水解或可逆,在称其为探针之前,我想先看全蛋白质组选择性数据。
Fragment-Based Covalent Targeting of Lysines at the Allosteric Latch Site of SHP2 ↗