机器学习筛选500万候选化合物,发现光激活PARP1抑制剂
- 结合蛋白质-配体对接、机器学习力场、量子化学计算与自由能微扰(FEP),筛选约500万个假设的光活性PARP1配体。
- 对接筛选出在光照与黑暗条件下对PARP1结合力不同的候选化合物;机器学习力场与量子化学计算预测pKa、吸收光谱和热半衰期,基于图的代理模型用于筛选剩余化合物库。
- 激发态非绝热动力学模拟(结合机器学习力场)估算光开关量子产率;FEP进一步精修顶级候选物的结合亲和力预测。
- 优选出一小批合成可行的候选化合物,兼具红移吸收光谱(利于组织穿透)、适合治疗应用的热半衰期,以及光照/黑暗条件下的选择性PARP1结合。
- 预测结果获得实验验证,展示了从计算设计到实验验证的完整光药理学(光激活)抗癌药物开发流程。
💡 要点
500万个虚拟候选物被筛到只剩几个能用的化合物,这背后的那条流水线(对接→量子化学→非绝热动力学模拟→FEP)才是真正的看点——它做的正是药物化学团队过去靠SAR直觉手工摸索的事情,只是速度更快,而且覆盖的化学空间是任何合成化学家靠手工筛选都不可能触及的。结合模式的假设很直接:在(大概率是)烟酰胺模拟型的PARP1药效团上挂一个光开关,通过亮态/暗态异构体切换口袋占据情况;所以这里说的"选择性"指的是对肿瘤组织的时空可控性,而不是对PARP2、tankyrase等亚型的选择性——这和奥拉帕利、尼拉帕利当年优化的方向完全是两条轴线。红移吸收(为了组织穿透深度)与可用于治疗的热半衰期之间的平衡,历来是光药理学先导化合物折戟的可合成性瓶颈,能拿到既可合成又同时满足这两点的候选物,并真正做到湿实验验证,这才是这项工作最值得关注的地方。
Computational Design and Experimental Validation of Photoactive PARP1 Inhibitors ↗