连接臂优化提升cMYC靶向RIBOTAC的RNA降解效率
- RIBOTAC(核糖核酸酶靶向嵌合体)是一类双功能小分子模态,通过招募内源性核糖核酸酶降解目标RNA,而非直接抑制蛋白质。
- 本研究将该策略应用于cMYC mRNA;cMYC是一种长期被视为"不可成药"的致癌转录因子,目前尚无进入临床使用的直接小分子抑制剂。
- 研究人员系统地改变了连接RNA结合配体与核糖核酸酶招募基团之间连接臂的长度和刚性。
- 结果显示,连接臂的结构特性是决定RIBOTAC降解cMYC mRNA效率的关键因素。
- 经过优化的连接臂在细胞实验中改善了下游cMYC蛋白水平的调控效果。
- 该发现支持将连接臂工程作为RIBOTAC类RNA靶向疗法设计的通用策略。
💡 要点
cMYC是让不少药物化学家吃过苦头的靶点——几十年来"不可成药"的转录因子项目屡屡碰壁,所以任何靠谱的新思路都值得关注。这里真正有价值的不是RIBOTAC概念本身,而是linker的SAR数据:长度和刚性主导降解效率,这正是PROTAC领域早已验证过的"linker工程学"规律在RNA靶向领域的重现,说明这种设计直觉可以迁移,这点让人安心。不过也别忘了成药性问题——这些依然是双功能、明显超出Ro5范围的分子,带着PROTAC始终没能完全摆脱的合成与PK负担。而且目前的数据只是细胞水平的活性,还不是体内概念验证;从"在皿中降解cMYC mRNA"走到"可给药、有选择性的药物",对这个靶点来说仍是没人解决的难关。
Linker Optimization of cMYC RIBOTAC for Efficient cMYC Modulation ↗