リンカー設計の最適化がcMYC標的RIBOTACの効果を高める
- RIBOTAC(リボヌクレアーゼ標的キメラ)は、内在性のリボヌクレアーゼを標的RNAに動員して分解させる、ヘテロ二官能性の低分子モダリティである。
- 本研究はこの手法をcMYC mRNAに適用した。cMYCは長年「undruggable(薬剤標的化が困難)」とされてきた発がん性転写因子で、臨床で使用される直接的な低分子阻害剤は存在しない。
- 研究者らは、RNA結合リガンドとリボヌクレアーゼ動員部位を連結するリンカーの長さと剛直性を系統的に変化させた。
- リンカーの構造が、RIBOTACによるcMYC mRNA分解効率を左右する重要な要因であることが示された。
- 最適化されたリンカーは、細胞アッセイにおけるcMYCタンパク質の下流での発現制御の改善につながった。
- 本知見は、リンカー設計をRIBOTAC型RNA標的治療薬の一般的な設計指針として位置づけるものである。
💡 ポイント
cMYCは多くのメドケムが痛い目を見てきた標的だ——何十年も「アンドラッガブル」な転写因子プログラムが失敗に終わってきたから、信頼できる新しいアプローチには自然と目が行く。ここで本当に興味深いのはRIBOTACという概念そのものではなく、リンカーのSARだ。長さと剛性が分解効率を左右するというのは、まさにPROTACのリンカーロジー(linkerology)がRNA標的の世界でも再現された形で、同じ設計上の直感が転用できるのは心強い。とはいえ、化学的な扱いやすさの問題を忘れてはいけない——これらは依然として二機能性で、Ro5を大きく超える分子であり、PROTACが完全には払拭できなかった合成・PK上の課題を抱えている。そしてデータは細胞レベルの活性であり、in vivoでの概念実証ではない。「ディッシュ内でcMYC mRNAを分解する」から「投与可能で選択的な薬」へ進むのは、この標的では誰も解決していない難所のままだ。
Linker Optimization of cMYC RIBOTAC for Efficient cMYC Modulation ↗