原生质谱揭示PROTAC连接子长度与弹头种类对三元复合物的不同影响
- 联用离子淌度、表面诱导解离和变温电喷雾,考察由两种BET配体(JQ1与I-BET726)和不同长度PEG连接子构成的BRD4–PROTAC–VCB复合物。
- 较短连接子使复合物保持更伸展的构型,较长而灵活的连接子允许接近天然的松弛构象。
- JQ1复合物在碰撞下倾向于弹出PROTAC,结合更紧的I-BET726复合物则更易保留;二者的熔解行为也不同。
💡 要点
连接子优化仍多靠经验,因此能从另一角度读出结构如何影响复合物界面,很有价值。气相数据不等同于溶液中的协同性,我不会单凭它给降解剂排序,但与细胞降解数据配合,有助于解释两种弹头为何表现不同。这是预印本,结论在同行评审前宜视为暂定。