杂环连接子设计的中性、脑脊液可渗透TTR稳定剂
- 报告了一系列含杂环连接子的中性转甲状腺素蛋白(TTR)稳定剂,旨在提高其脑部及脑脊液(CSF)穿透性。
- 旨在解决遗传性ATTR淀粉样变性的中枢神经系统/软脑膜受累问题,现有的酸性稳定剂(如他法米迪)脑内暴露有限。
- 通过引入杂环连接子降低了相对于早期化合物的酸性,据报道其在体外仍保持良好的TTR四聚体稳定活性和选择性。
💡 要点
终于有人正面硬刚酸性药效团与P-gp外排的老矛盾了,而不是继续将就tafamidis在CNS暴露上的短板。把羟酸换成杂环连接子、同时保住四聚体稳定化效力,这才是这轮SAR里真正难啡的部分。如果体内CSF暴露量站得住脚,软脑膜 ATTR患者终于能有个像样的选择,而不是被当作附带考量。