複素環リンカーで設計した中性・脳脊髄液移行性TTR安定化剤
- 複素環リンカーを持つ中性のトランスサイレチン(TTR)安定化剤群を報告し、脳および脳脊髄液(CSF)への移行性向上を狙って設計されている。
- タファミジスなど既存の酸性安定化剤は脳内移行性が限られており、遺伝性ATTRアミロイドーシスの中枢神経系(CNS)・軟膜病変への対応を目指す。
- 複素環リンカーの導入により従来の化学構造と比べて酸性度を低減しつつ、in vitroでのTTR四量体安定化活性と選択性を維持したと報告されている。
💡 ポイント
やっと来たか——酸性ファーマコフォアとP-gp排出のトレードオフに正面から挑む話。タファミジスのCNS曝露の弱点をただ我慢するのではなく。カルボン酸を捨てて複素環リンカーに置き換えながら四量体安定化力を維持するのは、このSARで一番難しい部分だ。in vivoでCSF移行性が確認されれば、軟膜 ATTR患者にようやく本物の選択肢ができる。