机器学习与对接方法在DNA编码文库筛选中的泛化能力参差不齐
- 该研究利用DNA编码文库(DEL)筛选数据,对机器学习、基于物理的对接方法及共折叠方法在蛋白质-配体结合预测中的表现进行了基准评估。
- 比较的方法包括最新的机器学习模型,以及基于物理的对接工具(Schrodinger Glide、Rosetta GALigandDock)和共折叠方法Boltz-2。
- 真实结合数据来自针对三个生物学上具有多样性的蛋白质靶点、涵盖多种DEL合成格式的超大规模DEL筛选实验。
- 该研究延续了此前一项NeurIPS竞赛的发现——即使是基于DEL数据训练的顶尖机器学习模型,也无法泛化到分布外(OOD)化学空间。
- 机器学习模型在分布内表现良好,但在分布外的命中判别能力取决于具体靶点和配体背景,没有一种方法能在所有情况下始终占优。
- 作者认为,基准测试表现本身不足以预测分布外泛化能力,并发布了开源工具包DEL-iver,用于评估结合预测方法在DEL筛选数据上的表现。
💡 要点
这篇论文,我会转给任何想用单一ML模型取代对接重打分步骤的人看。"没有一种方法能在OOD场景下全面碾压其他方法"这句话说透了一切——实际做hit triage时,面对的永远是模型没见过的骨架,而基于分布内DEL数据跑出来的benchmark AUC,几乎无法预示它下周会怎么给你的新颖化合物排序。这不是要否定ML——Boltz-2之类的方法作为快速过滤器确实好用。但这恰恰说明,基于物理的对接/共折叠方法该一直并行跑,而不是等ML结果看着不靠谱时才拿出来救场。靶点和配体的context依赖性这么强,也意味着没法在公司内部一刀切地定死"最佳流程",每换一个靶点、一个化学型都得重新验证。DEL-iver开源这件事很实在——比起相信供应商用Tanimoto相似度美化过的内部数据,大家共用一个OOD基准靠谱得多。