靶向CK1δ的新型降解剂抑制NRAS突变型黑色素瘤生长
- 基于此前发现CK1δ是稳定致癌性NRAS的上游因子这一认识,研究团队开发了可诱导CK1δ蛋白酶体降解的小分子降解剂。
- 化学优化的重点是使化合物对CK1δ具有选择性,同时区分激酶结构域高度相似的近亲旁系同源物CK1α和CK1ε。
- 通过对合成化合物系列进行反复的构效关系(SAR)分析,研究人员在降解效力、亚型选择性和细胞活性之间取得了平衡。
- 降解CK1δ削弱了其对致癌性NRAS蛋白稳定性的支持作用,降低了黑色素瘤细胞中的NRAS水平并减弱了下游信号传导。
- 在NRAS突变型黑色素瘤细胞模型中,优化后的降解剂可抑制细胞增殖,提示靶向降解CK1δ有望成为针对这一长期难以成药的致癌驱动因子的治疗新策略。
💡 要点
CK1δ/α/ε的选择性才是真正的硬仗。这几个激酶结构域相似度太高,传统ATP竞争型化合物很难站得住脚;如果他们靠降解剂做到了这种选择性,大概率是三元复合物的几何构型在起作用,而不是单纯的结合亲和力——这也正是选择做双功能分子而不是再造一个抑制剂的理由。用事件驱动药理学去啃一个真正难成药的靶点,这个思路很聪明。NRAS没有像G12C那样的共价口袋,所以把上游的稳定因子敲掉是一条正经的迂回路线,不是取巧。不过在看到实际的化学骨架和E3配体之前,我还不会太兴奋。"合成了一个系列、反复做SAR"这种说法说明不了骨架新不新、合成成本高不高;而且要降解一个底物这么杂的激酶,除了CK1α之外还会不会牵连其他通路的毒性,这一点让我有点担心。如果选择性和PK在体内也能保持住,这套打法值得作为模板,搬去用在其他撑着难成药致癌蛋白的'稳定因子'类靶点上。