新型计算评分旨在预测PROTAC口服吸收
- PROTAC(蛋白水解靶向嵌合体)分子量大、极性高、构象灵活性强,常超出经典的类药五规则(Rule-of-5)范围,仅凭标准理化性质筛选难以预测其口服吸收。
- 该论文提出了一种完全基于计算的口服吸收评分方法,旨在支持药物发现更早阶段的理性化、计算机辅助PROTAC设计,而非主要依赖实测数据。
- 该评分可能基于分子大小、极性/脂溶性平衡、柔性以及分子内折叠等构象行为等计算描述符构建,这些特征此前已被认为与超Rule-of-5化合物的渗透性相关。
- 通过将这些描述符整合为单一预测指标,该方法旨在帮助化学家在合成前对PROTAC候选化合物的口服吸收潜力进行排序和筛选。
- 作者将该评分定位为一种实用的设计阶段工具,用于指导连接子、弹头和E3配体的修饰以提高口服生物利用度,是对实验渗透性测定的补充而非替代。
💡 要点
要是有工具能在我们花两周合成、再跑Caco-2之前就筛掉不靠谱的linker,那真是求之不得——PROTAC的药物化学迭代本来就很痛苦,一旦化合物库做到五十多个类似物,"先合成再测透过性"这条路就走不通了。 不过,我见过太多超Ro5渗透性模型高估分子内氢键和"变色龙"折叠效应的例子,所以在看到验证集、以及它对我们实际化学骨架的表现之前,我还是持保留态度。构象行为恰恰是计算方法最容易翻车的地方。 这类评分真正的价值在于"筛选"而非"真理":给候选化合物排序,剔除明显没戏的,把湿实验预算留给临界化合物。比起凭MW、PSA、cLogP的经验阈值拍脑袋,这确实是个进步——PROTAC领域的人都清楚那些阈值早就不适用了。如果这些描述符真能捕捉折叠倾向,而不只是跟分子大小相关,那它可能会实实在在地改变我们在linker构效关系上投入精力的方向。