新たな計算スコア、PROTACの経口吸収予測を目指す
- PROTAC(標的タンパク質分解誘導キメラ)は分子サイズが大きく、極性が高く、コンフォメーションの自由度も大きいため、古典的なRule-of-5の範囲を外れることが多く、標準的な物性フィルターだけでは経口吸収を予測しにくい。
- 本論文は、創薬プロセスのより早い段階で合理的なin silico PROTAC設計を支援することを目的として、実測値に主に頼らない完全計算ベースの経口吸収スコアリング手法を提案している。
- このスコアは、分子サイズ、極性・脂溶性のバランス、柔軟性、分子内フォールディングなどのコンフォメーション挙動といった計算記述子から構成されているとみられ、これらはbeyond-Rule-of-5化合物の膜透過性に関連することが知られている特徴である。
- これらの記述子を単一の予測指標に統合することで、合成前にPROTAC候補化合物の経口吸収ポテンシャルを順位付け・選別できるようにすることを狙いとしている。
- 著者らはこのスコアを、リンカー、ウォーヘッド、E3リガンドの修飾を経口バイオアベイラビリティ向上に向けて導くための実用的な設計段階ツールと位置付けており、実験的な透過性評価を代替するのではなく補完するものとしている。
💡 ポイント
リンカーがダメだと分かる前に2週間かけて合成しCaco-2に回す、なんて事態を避けられるツールなら大歓迎だ。PROTACのメドケムサイクルはきつい。ライブラリが50化合物を超えたあたりから「とりあえず作って透過性を測ろう」はもう通用しない。 とはいえ、Ro5超え領域の透過性モデルが分子内水素結合やカメレオン的な折りたたみを過大評価する例を何度も見てきたので、検証セットと自分たちのケモタイプへの当てはまりを確認するまでは慎重にいたい。コンフォメーション挙動こそ、計算が最も苦手とする部分だ。 このスコアが本当に役立つのは「真実」ではなく「選別」の場面だ。候補をランク付けし、明らかにダメなものを弾いてから、境界線上の化合物にウェットラボの予算を回す。MW・PSA・cLogPのカットオフを目視するよりは確実な進歩だ——PROTAC業界では誰もがそれが通用しないと知っている。もし記述子がサイズと相関するだけでなく折りたたみ傾向を本当に捉えているなら、リンカーSARに労力を割く場所を大きく変えるかもしれない。