首个合成PAPP-A抑制剂可在细胞和体内抑制IGF-1信号
- PAPP-A是一种分泌型金属蛋白酶,通过切割IGF结合蛋白调控局部IGF信号,为靶向IGF-1R之外提供了另一条思路。
- 抑制剂以源自IGFBP-5的锚定序列为基础,将可裂解键替换为次膦酸或膦酸基团,获得了高效且选择性好的化合物。
- 冷冻电镜揭示了其与活性位点的结合方式,并阻断了IGFBP-4和IGFBP-5的切割。
- 它们在A549细胞中抑制IGF-1信号,效果与stanniocalcin-1相当,并在体内抑制了Papp-aa依赖的信号。
💡 要点
把IGFBP-5锚定序列中的可裂解键换成次膦酸或膦酸基团,是典型的过渡态模拟,冷冻电镜给出的结合构象可以印证锌结合假说。不去打IGF-1R而是抑制蛋白酶PAPP-A,在选择性上思路很聪明。但这只是预印本,我想先看到对近缘金属蛋白酶的Ki数据,以及这类肽类先导物的稳定性和细胞通透性,再判断体内结果。