初の合成PAPP-A阻害薬が細胞内およびin vivoでIGF-1シグナルを抑制
- PAPP-Aは分泌型メタロプロテアーゼで、IGF結合タンパク質を切断して局所のIGFシグナルを制御する。IGF-1R標的に代わるアプローチとなり得る。
- IGFBP-5由来のアンカー配列を基盤に、切断される結合をホスフィン酸またはホスホン酸に置換し、強力で選択的な化合物を得た。
- クライオ電顕で活性部位への結合様式が示され、IGFBP-4およびIGFBP-5の切断を阻害した。
- A549細胞でstanniocalcin-1と同程度にIGF-1シグナルを抑制し、in vivoでもPapp-aa依存的なシグナルを阻害した。
💡 ポイント
IGFBP-5由来アンカー配列の切断結合をホスフィン酸やホスホン酸に置き換えるのは典型的な遷移状態模倣で、クライオ電顕の結合ポーズは亜鉛配位の仮説を裏づける材料になる。IGF-1RではなくプロテアーゼのPAPP-Aを狙う発想は、選択性の面で理にかなう。ただしプレプリントなので、近縁メタロプロテアーゼに対するKi値と、ペプチド性リードの安定性・膜透過性を確認してからin vivoの結果を評価したい。