可透脑共价BChE抑制剂在阿尔茨海默病模型中显示促认知效果
- 研究人员采用结构导向设计策略,开发出一种靶向人源丁酰胆碱酯酶(BChE)的共价小分子抑制剂,该酶被认为与阿尔茨海默病进展有关。
- 该先导化合物经过优化以提高血脑屏障穿透性,这是中枢性胆碱酯酶抑制剂面临的主要挑战之一。
- 体内实验显示该化合物具有促认知作用,支持共价抑制BChE作为阿尔茨海默病潜在治疗策略的可行性。
💡 要点
疾病进展到晚期时BChE活性上升而AChE下降,这一发现终于让该领域摆脱了AChE主导的固有思路。但共价弹头要打在丝氨酸水解酶这个近源旁系同源物众多的家族(AChE、其他酯酶)上,需要扎实的选择性数据,而不仅是效力数据。真正让它区别于利斯的明一类可逆抑制剂的,是中枢渗透性——脑内暴露一直是这类药物未能很好解决的问题。