从喹唑啉酮类化合物中发现保留野生型的PI3Kα H1047R选择性抑制剂
- 目前获批用于HR+/HER2−且PIK3CA突变型乳腺癌的PI3Kα抑制剂，因同时抑制野生型PI3Kα而引起高血糖等不良反应，限制了给药剂量。
- 研究人员设计了一系列四取代喹唑啉-4(3H)-酮类化合物，旨在选择性抑制致癌突变体PI3Kα H1047R。
- 该化合物对突变体相对于野生型的选择性被认为源自一种慢结合/慢解离的动力学机制。
- 先导化合物34在体外表现出强效且突变选择性的活性，并具有良好的ADME特性。
- 在T47D异种移植小鼠模型中，化合物34与已获批的基准PI3Kα抑制剂不同，在不影响血糖或血清胰岛素水平的情况下实现了显著的肿瘤生长抑制。
- 作者指出，仍需进一步优化化合物34以降低有效剂量并改善耐受性。
💡 要点
阿培利司（alpelisib）的高血糖问题是每次讨论PI3Kα构效关系时绕不开的老大难题——临床上频繁减量正是拜此所赐，根源在于对正常组织中野生型激酶的抑制。 相比之下，这里靠慢结合/慢解离动力学实现的选择性策略，比单纯的口袋形状差异论更值得玩味：如果H1047R突变体特有的构象动态让这个喹唑啉酮在突变型酶上滞留更久、而在野生型上则被迅速洗脱，这就是一个停留时间（residence time）的故事，我想看kinITC和洗脱实验数据来验证，而不是照单全收。 四取代喹唑啉酮骨架本身并不难合成，这对需要围绕该口袋大量做类似物的项目是个加分项。在异种移植模型中取得明确疗效、同时不影响血糖和胰岛素水平，这才是真正有说服力的概念验证；但作者自己承认化合物34还需要降低有效剂量、改善耐受性，这才是关键所在——它是个有前景的探针分子，还算不上候选药物。