野生型を温存するPI3Kα H1047R選択的阻害剤、キナゾリノン系化合物から同定
- HR+/HER2−でPIK3CA変異陽性の乳がんに承認されているPI3Kα阻害薬は、野生型PI3Kαの阻害に伴う高血糖などの有害事象により、用量が制限される。
- 研究チームは、がん化変異体PI3Kα H1047Rを選択的に阻害することを目的としたテトラ置換キナゾリン-4(3H)-オン系化合物を設計した。
- 野生型に対する変異体選択性は、遅いon/offの結合速度論的機構によるものと提案されている。
- リード化合物34は、in vitroで強力かつ変異体選択的な活性を示し、良好なADMEプロファイルを併せ持つ。
- T47D異種移植マウスモデルにおいて、化合物34は承認済みPI3Kα阻害薬と異なり、血糖値や血清インスリン値に影響を与えることなく、有意な腫瘍増殖抑制を示した。
- 著者らは、有効用量の低減と忍容性の改善に向けて、化合物34のさらなる最適化が必要であると述べている。
💡 ポイント
アルペリシブの高血糖問題は、PI3Kα SARの議論では常に遭遇する問題だ——臨床での減量の主因であり、根本は正常組織のインスリンシグナルにおける野生型阻害にある。 今回の遅いon/off速度論的選択性は、静的なポケット形状論よりもむしろ魅力的だ。H1047Rのコンフォーメーション動態の変化によってこのキナゾリノンが変異型酵素上に滞留しつつ野生型からは洗い流されるのだとすれば、それは滞留時間（residence time）の話であり、kinITCや洗い流し速度論のデータで確認したい。 テトラ置換キナゾリノン骨格自体は合成難度の高いものではなく、あのポケット周辺で大量のアナログ展開が必要なプログラムには都合がいい。血糖・インスリンへの影響なくゼノグラフトで明確な有効性を示した点は重要なプルーフ・オブ・コンセプトだが、化合物34にはさらなる有効用量低減と忍容性改善が必要と著者自らが認めている点こそ本当の見どころ——有望なプローブではあるが、まだ候補化合物ではない。