抗体导向PROTAC偶联物通过抑制细胞外囊泡分泌阻断肿瘤-基质串扰
- 研究团队开发了Ctx-ETAC,一种降解剂-抗体偶联物,将已获批的抗EGFR抗体西妥昔单抗与工程化PROTAC载荷结合,通过生物正交连接反应,以一个确定且可控的抗体载药比连接两者。
- 该PROTAC载荷由吲哚美辛衍生的COX-2配体与招募VHL的多肽组成,通过组织蛋白酶B可切割的连接臂相连,使降解剂仅在EGFR阳性肿瘤细胞及活化的癌相关成纤维细胞内被选择性释放。
- 在两类细胞中降解COX-2可显著减少细胞外囊泡的分泌,切断肿瘤与基质之间的关键信号通路,并使成纤维细胞转向静止、不利于肿瘤生长的表型。
- 在肺癌异种移植模型中,Ctx-ETAC的肿瘤抑制效果明显优于西妥昔单抗单药治疗,且未观察到额外的全身毒性,为靶向肿瘤微环境的降解策略提供了治疗前景的支持。
💡 要点
"总算来了一个不只是'换了个花哨弹头的ADC'的DAC"——载荷从细胞毒素换成了VHL-PROTAC降解剂,意味着疗效不再依赖于对每个被内吞抗体的暴力式毒杀,而是催化性、事件驱动式的靶点清除。 靶点选得聪明。COX-2不是致癌驱动基因,而是基质里的"管道工程"。不去正面硬刚EGFR耐药突变,而是切断胞外囊泡(EV)分泌来瓦解肿瘤-成纤维细胞的串扰,这和惯常的"降解驱动蛋白"那套SAR逻辑完全不是一个路数。 化学部分毫不炫技——吲哚美辛衍生的COX-2配体、VHL肽、组织蛋白酶B可切割连接子、DAR受控的生物正交偶联。这恰恰是重点:朴实到近乎无聊的可操作性,才是一个真正能落地转化的偶联平台该有的样子。 真正的考验在于,COX-2/EV沉默能否在富含成纤维细胞的耐药肿瘤里同样奏效,而不只是在干净的异种移植模型里好看。但作为"微环境导向降解"这条路子正从概念走向成熟的证据,这个结果相当有说服力。