mRNA展示大环肽揭示CHD4是NuRD复合物的相互作用枢纽
- 针对CHD4的SANT-SLIDE结构域开展mRNA展示筛选,获得可阻断其与GATAD2A相互作用的小型大环肽,而这一相互作用是NuRD复合物组装的关键一步。
- 筛选还提示CHD4上存在第二个结合位点,经验证CDK2AP1结合于此,并解析了CHD4–GATAD2A–CDK2AP1三元复合物的结构。
- 破坏NuRD可诱导胎儿血红蛋白表达,是治疗镰状细胞病等β-血红蛋白病的已获验证的策略。
💡 要点
一轮筛选既给出了苗头化合物,又带来了生物学新知,这点很漂亮。位于蛋白–蛋白界面的大环肽通常难以直接成药,我最关心的是能否借助三元复合物结构把它们缩小成可透膜的分子,而CHD4上的第二位点提供了额外的切入点。我也想看到它们对相关染色质重塑因子的选择性。