双功能OGTAC引导OGT在选定蛋白上安装O-GlcNAc
- 抑制OGT/OGA会影响数千种底物,难以归因到具体蛋白;OGTAC通过将OGT招募至目标蛋白来解决这一问题。
- 每个OGTAC由OGT结合元件、连接子和靶标识别基序组成,可部分绕过TPR结构域介导的底物识别。
- 有效的O-GlcNAc修饰需要正确形成三元复合物并实现非抑制性的OGT结合,而靶标识别基序决定可靶向范围和选择性。
- 局部修饰与蛋白周转、信号传导和转录输出的变化相关联。
💡 要点
这里OGT结合端是成败所在:一旦抑制了OGT,就等于丢掉了想要重定向的那份活性,所以非抑制性结合剂才是真正的SAR难关,和降解剂里挑E3配体的处境很像。另外我喜欢选择性由靶标识别基序而非OGT的TPR结构域决定,这让整体很模块化。不过这只是Accounts类综述,我想先看它在不同靶标上的稳健性再下判断。
Chemically Induced Proximity for Targeted Protein O-GlcNAcylation ↗