二機能性OGTACがOGTを標的タンパク質へ誘導しO-GlcNAcを付加
- OGT/OGA阻害は数千の基質に影響するため、タンパク質ごとのO-GlcNAc機能の特定は難しく、OGTACは目的タンパク質へOGTを動員することでこれに対応する。
- 各OGTACはOGT結合要素、リンカー、標的認識モチーフから成り、TPRドメインによる基質認識を部分的に迂回し得る。
- 有効なO-GlcNAc付加には適切な三者複合体形成と非阻害的なOGT結合が必要で、標的認識モチーフが標的範囲と選択性を決める。
- 局所的な付加は、タンパク質の分解、シグナル伝達、転写の変化と結び付けられている。
💡 ポイント
ここはOGT結合部位がすべてだと思う。OGTを阻害してしまえば、本来向け直したい活性そのものを失うので、非阻害的な結合剤の取得がSAR上の本当の壁になる。分解誘導剤のE3リガンド選びと似た構図だ。選択性をOGTのTPRドメインではなく標的認識モチーフが決める点もモジュール型で魅力的。ただしAccounts形式の総説なので、標的横断でどこまで通用するかを見てから評価したい。
Chemically Induced Proximity for Targeted Protein O-GlcNAcylation ↗