含哒嗪的烟酰胺类化合物:AML的FTO抑制剂新骨架
- 对含哒嗪的烟酰胺类化合物开展67个化合物的SAR研究,得到活性最强的FTO抑制剂E6,MST、CETSA和DARTS证实其与靶点结合。
- E6对MOLM-13细胞有活性,提高整体m6A水平,上调ASB2和RARA并降低c-Myc。
- 其CYP安全性和药代性质尚可,并抑制了MOLM-13异种移植瘤的生长。
💡 要点
这是又一个FTO系列,但值得关注的是新骨架:FTO的化学型仍然很少,以往多数依赖相似的结构基序。活性属中等水平,我会把E6当作起点,在过度解读细胞表型之前,先确认它对ALKBH5等其他AlkB家族成员的选择性。