环肽PROTAC降解HIF-1α——但在深度缺氧下遇到瓶颈
- 通过设计携带VHL招募配体和可变长度连接子的定制双功能氨基酸,在固相多肽合成(SPPS)过程中直接引入,为传统PEG连接子提供了替代方案,用于构建环肽降解剂。
- 以SICLOPPS来源的环肽HIF-1抑制剂作为弹头,构建出可与VHL形成有效三元复合物的环肽PROTAC(CP-PROTAC)。
- 该降解剂能在多种癌细胞系中降低HIF-1α水平并抑制缺氧响应信号通路。
- 降解效果依赖氧浓度状态:在中度缺氧下效果稳健,但在更严重的缺氧条件下大幅减弱,尽管此时降解剂仍能结合并标记HIF-1α。
- 活性丧失并非结合失败,而是动力学上的错配——HIF-1α的再合成速度超过了降解速度,这揭示了PROTAC对快速再生蛋白质疗效存在的普遍瓶颈。
💡 要点
把VHL配体和连接臂直接做进双功能氨基酸、在固相合成中一步装上,这个思路挺实在——省掉了环肽降解剂最烦人的PEG连接子偶联步骤,连接臂的SAR也就顺理成章地变成合成周期里的一个变量,而不是另外一道偶联反应。SICLOPPS来源的弹头能咬住一个小分子不太容易啃动的转录因子表面,单论化学型比较,这局环肽占优。但真正让我在自己项目里多留个心眼的是低氧下的活性崩塌——三元复合物照样形成,HIF-1α也被标记上了,降解就是跟不上。这不是靠优化VHL弹头就能解决的结合问题,而是周转速率的问题,对任何针对再合成很快的靶点做PROTAC都是个不太舒服的提醒。
Cyclic Peptide PROTACs Restore VHL-Mediated HIF-1α Degradation in Hypoxia ↗